Un essai multicentrique avec répartition aléatoire a permis de démontrer que l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de mésylate de dolasétron, un antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la sérotonine, est aussi sûre et efficace que l'administration de granisétron dans la prévention des nausées et des vomissements chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie à potentiel émétique élevé comportant l'administration de cisplatine.
Des études antérieures sur le dolasétron visant à déterminer la plage posologique ont permis de confirmer qu'il possède un important effet antiémétique lorsqu'il est administré à des patients qui reçoivent une chimiothérapie à potentiel émétique modéré ou élevé comportant l'administration de cisplatine. On a également pu déterminer, grâce à ces études, que la dose minimale efficace est une dose unique de 1,8 mg/kg administrée par voie i.v. et que l'administration d'une dose unique plus élevée ne se traduit pas par une augmentation importante de l'efficacité du médicament.
L'essai dont nous traitons ici, réalisé par le European Dolasetron Comparative Study Group, est le premier essai multicentrique d'envergure à comparer l'effet de l'administration par voie i.v. de deux doses différentes de dolasétron à l'administration de granisétron, un médicament antiémétique réputé sûr et efficace chez les patients recevant une chimiothérapie comportant l'administration de cisplatine. Cet essai est également le premier essai multicentrique d'envergure dans le cadre duquel on a d'abord regroupé les patients selon leur sexe et leurs antécédents de chimiothérapie avant de les répartir dans les groupes expérimentaux ou témoins.
Au total 474 patients répartis dans 29 centres de recherche ont été choisis au hasard pour recevoir par voie i.v. 1,8 ou 2,4 mg/kg de dolasétron, ou encore une seule dose de 3 mg de granisétron 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. On a administré le cisplatine par voie intraveineuse à raison de 80 mg/m2 ou plus sur une période de trois heures. Par la suite, on a observé les patients pendant 24 heures afin de déterminer le délai avant l'apparition des épisodes émétiques et leur nombre, le délai avant l'administration d'antiémétiques adjuvants, l'intensité des nausées et l'innocuité du produit.
Les trois traitements se sont révélés efficaces pour la maîtrise des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie par le cisplatine. Selon le Dr B. Audhuy et ses collaborateurs qui ont publié les résultats de leur étude en 1996 dans le European Journal of Cancer, les taux de réponse complète, que l'on définit comme l'absence d'épisode émétique et de recours aux antiémétiques adjuvants pendant la période d'observation de 24 heures, étaient de 54 % et de 47 % dans les groupes ayant reçu respectivement 1,8 et 2,4 mg/kg de dolasétron, et de 48 % dans le groupe qui recevait le granisétron.
Le taux cumulé de réponse complète et de réponse importante, que l'on définit comme 2 épisodes émétiques au plus sans recours aux antiémétiques adjuvants, était de 62 % dans les groupes recevant 1,8 et 2,4 mg/kg de dolasétron, et de 63 % dans le groupe traité par le granisétron.
Les chercheurs concluent que, bien qu'il n'existe pas de différence significative entre les taux de réponse observés avec les trois traitements antiémétiques, le groupe ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de dolasétron a obtenu de meilleurs résultats quant aux réponses complètes, aux délais avant le premier épisode émétique et avant l'administration d'antiémétiques adjuvants. De plus, pour tous les paramètres, on n'a pas observé d'augmentation de l'efficacité dans le groupe qui recevait une dose de 2,4 mg/kg de dolasétron par rapport à celui qui en recevait une dose de 1,8 mg/kg.
L'analyse des résultats par sous-groupe a révélé que les hommes, les patients qui en étaient à leur première chimiothérapie et les patients qui avaient des antécédents d'alcoolisme étaient plus susceptibles d'avoir une réponse antiémétique complète. Ces résultats corroborent ceux d'études antérieures.
Les effets indésirables les plus courants dans le cadre de cet essai ont été les céphalées et la diarrhée, dont l'intensité variait surtout de légère à modérée. La fréquence des céphalées était de 28 % et de 22 % dans les groupes qui recevaient respectivement 1,8 et 2,4 mg/kg de dolasétron, et de 23 % dans le groupe qui recevait le granisétron. On a rapporté des diarrhées chez 13 % et 11 % des patients des groupes qui recevaient respectivement 1,8 et 2,4 mg/kg de dolasétron, et chez 6 % des patients du groupe qui recevait le granisétron.
Dans les trois groupes expérimentaux, on a observé des changements électrocardiographiques asymptomatiques associés au traitement, notamment des allongements mineurs des intervalles PR et QTc et un élargissement du complexe QRS. Aucun de ces changements ne s'est traduit par un événement cardio-vasculaire important sur le plan clinique.
Étant donné l'efficacité similaire des trois traitements et l'absence d'avantages supplémentaires dans le groupe qui recevait la dose la plus élevée de dolasétron, les chercheurs ont conclu que la dose optimale sur laquelle devrait porter la recherche clinique est de 1,8 mg/kg.
Audhuy B, Cappelaere P, Martin M, et coll. «A double-blind, randomised comparison of the anti-emetic efficacy of two intravenous doses of dolasetron mesilate and granisetron in patients receiving high dose cisplatin chemotherapy», Eur J Cancer, vol. 32A, no. 5, pp. 807-813, 196.
